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Großbritannien im 19. Jahrhundert: Dr. Dolittle (Robert Downey Jr.) war einst ein berühmter Arzt und Veterinär. Doch als er seine Frau vor sieben Jahren verlor, zog er sich komplett zurück. Wie ein Einsiedler lebt er nun hinter den hohen Mauern seines Anwesens, fast ohne Kontakt zu anderen Menschen. Nur seine Tiere, mit denen der Arzt sogar sprechen kann, leisten ihm hier Gesellschaft – etwa die eigensinnige Papageien-Dame Polynesia (Stimme: Emma Thompson), die Dolittle mit Rat und Tat zur Seite steht, der zynische Strauß Plimpton (Kumail Nanjiani) oder der stets frierende Eisbär Yoshi (John Cena). Als die junge Königin Victoria (Jessie Buckley) schwer krank wird, bleibt Dolittle nichts anderes übrig: Er muss hinaus in die weite Welt, um das Heilmittel zu finden. Doch dafür muss er ausgerechnet jene mysteriöse Insel finden, bei deren Suche einst seine Frau ums Leben kam.