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Das kleine Städtchen Woodsboro war in der Vergangenheit häufig Opfer fieser maskierter Serienmörder. Inmitten der Fälle waren stets Sidney Prescott (Neve Campbell), Reporterin Gale Weathers (Courtney Cox) und Polizist Dewey Riley (David Arquette). Eine neue Mordserie bringt Sidney in ihre Heimatstadt zurück. Lange galt der Ghostface Killer, unter dessen Maske sich stets jemand anderes versteckte, als vergessen. Nun sucht eine neue brutale Mordserie die Stadt heim. Der (oder die) maskierte Ghostface-Killer fordert neue Opfer. Es obliegt denjenigen, die in der Vergangenheit dem Tod von der Schippe springen konnten, die neuen Täter zu entlarven.